Ламарк. 1809 "Философия зоологии"
Ботанический сад.
Бывают приобретенные признаки.
Ввел понятие о том, что признаки могут изменяться.
Длинную шею жирафа считал результатом того, что жираф тянулся за высокими листьями.

Август Вейсман. Настаивал на менделевских закономерностях.
Доказывал законы Менделя. 
В серии поколений отрезал мыши хвост и получал от них хвостатое потомство.

Однако представления Ламарка не должны быть отринуты просто так.

Топипотентные клетки сохраняют все функции
Плюрипотентные клетки сохраняют многие функции, но не все.
Юнипотентные клетки - с одной функцией.
Однако все эти потери генотипа не являются часто физическими (выброс генетического материала).
Просто в каждом типе ткани активны разные наборы гена.
В ходе онтогенеза функционируют разные гены.
От Ламарка: глядя на эти клетки, можно говорить, что клетки приобрели признаки.
Такие изменения носят названия эпигенетических (эпи -- снаружи).
Эпигенетика -- генетических изменений (последовательность ДНК) нет, но работают гены по-разному.
Как достигается дифференциальная активность генов?

Уоддингтон -- у каждого генотипа есть разные эпигенетические ландшафты (траектории). 
Генотип один, а траекторий много. Точка может скатиться по поверхности в разные места.
Эта теория старая и умозрительная.

Желтые мыши.
Avy/a
локус агутти
Ay -- в гомозиготе приводит к смерти.
Avy -- viable, не умирает в гомозиготном состоянии.
Желтая мышь:
1) высокий риск рака, диабета, ожирения
2) короткий срок жизни
Если кормить с высоким цинком, метионином, холином, фолиевая кислота, B12, то вырастет не желтая мышь, а мышь с фенотипом агутти. Продолжительность жизни дикая (высокая), низкие риски рака и т.д.
И это передается в поколениях!
Речь идет об одном и том же генотипе. 
Получилось по Ламарку, приобретенный признак передался по наследству.
Обычно желтые мыши пребывают в состоянии стресса.
Если стресс ещё увеличить (постоянно пересаживать) мать-крыссу, у неё возникает плохое родительское поведение.
Её дети вырастают и становятся плохими матерями.
И это передается потомству, даже если потом отдать хорошим родителям.

Кроме того, вывели "глупых" мышей (изменили гены).
Мышам испортили несколько мозговых белков.
Глупые мыши не запоминают.
Однако глупых мышей можно нивелировать.
Если их поместить в богатую среду, стимулирующую их к обучению (тренировка памяти), уровень запоминания резко повышается. 
Это улучшение памяти передается потомству матери.

Все эти действия оказываются только от матери.
Влияния на самцов не имеет значения.
Если самец гениальный, а самка глупая, то их дети будут глупые.

Пусковые эпигенетические механизмы (триггеры):
* курение
* внесение алкоголя
Если женщина потребляет алкоголь или курит или получает вредные вещества, её внуки могут быть под угрозой.
* тяжелые металлы
* пестициды
* выхлопные газы
* полициклическая ароматика
* бисфенол А (аналог эстрагена -- женского гормона)
    рецепторы эстрагена забиты бисфенолом А.
    развитие мужских гениталиев затруднено.
* вирусы, бактери
* алкоголь
* голод
* некоторые продукты питания
* умственная и физическая деятельность
* радиоактивность
Все эти триггеры оказывают влияние на маленьких организмов в самом начале их жизни.

Можно видеть различия у монозиготных близнецов, которые увеличиваются с течением времени.
Связано с тем, с какими триггерами в своей жизни столкнется организм.

Молекулярная основа эпигенетических изменений: включение и выключение генов и, следовательно, белков.
Такому воздействию могут подвергаться ансамбли геном.
Изменения происходят в интерфазу. Это связано с онтогенетическим процессом.
    * Генетических импринтинг.
    * Материнский эффект.
    * Канцерогенез.
    * Модификация хроматина
    * Клонирование
    * инактивация X-хромасомы.

Уровни, на которых осуществляется эпигенетика:
* ДНК.
 * метилирование
 * повторы
 * мутации отдаленных регуляторных элементов
 * транспозиция
* РНК
 * альтернативный сплайсинг
 * РНК-интерференция
 * регуляторные моитвы пре-мРНК
* белки
 * образование комплексов

== Уровень ДНК ==

= ДНК =
метилирование ДНК.
Метилированные области транскрипционно менее активны.
Наследуется: генетический импринтинг. 
Позволяет проследить происхождение хромосомы

Метилируется у эукариот цитозин (у прокариот ещё и аденин).
Метилтрансферазы присоединяют метильный радикал почти сразу после репликации.
У человека метилтрансфераз 3 (основных).
Цитозин метилируется обратимо по 5 положению.
Метилированный цитозин может перейти в тимин.
S-аденозилметионин -- донор метил.
В метаболический цикл, в котором синтезируется донор метила, вовлечены вещества, которыми кормили желтых мышей, чтобы превратить их в мышей агути.
У агути ген не работает (метилирован), а у толстой желтой короткоживущей мыши этот ген (LTR-промотор) этот ген работает и ни к чему хорошему не приводит.

CpG-динуклеотиды -- это палиндромы.
CpG-острова -- собрание этих палиндромов.
Метилирование, в осноном, происходит по CpG-островам.
После одного метилирования (de novo), оно распространяется по всему острову.
Рисунок метилирования передается в поколениях (эпигенетически).

Во время распространения метилирования может быть CXG.

Метилируются в основном промоторы.

Во время второй мировой войны Голландия была заблокирована и зимой был очень сильный голод.
Были взяты люди, родившиеся сразу после голодной зимы и их братья-сестры, родившиеся в более благоприятное время.
Уровень метилирования у них статистически различался на 5 %.

* Метильные группы выступают в большую бороздку ДНК, нарушая ДНК-белковые взаимодействия (с факторами транскрипции).
* Метилированные районы ДНК специфически связаывают транскрипционные репрессоры.
* Метилирвоание ДНК влияет на структуру хроматина.

Результаты метилирования ДНК.

= Белки =
Модификация гистонов

== Уровень РНК ==
* материнский эффект
* альтернативный сплайсинг
* РНК-интерференция

Сайленсинг РНК путем РНК-интерференции. Подавление (возможно, в пененосном смысле) активности тех или иных генов.
Сайленсинг:
* транскрипционный
* посттранскрипционный
 * деградация транскрипта
 * репрессия трансляции

В нематоду ввели ген GFP (флуоренценция) впрыснули двунитевую РНК, комплементарную к GFP.
Нематода не светится.
Аналогичная нематода с поломанной РНК-интерференцией светилась.

РНК, комплементарная полностью РНК, связанной в комплекс RISC (аргонафт), уничтожается. 
Неполностью комплементарная -- блокируется трансляция.

Это кажущаяся блокировка работы гена. Ген работает, но наработки его белка-продукта не происходит.

= Альтернативный сплайсинг =
акцепторный и донорный сайты.
ген кальцитомина.
* кассетный
* взаимоисключающий
* с внутренним акцепторным сайтом
* алтернативные промоторы

== Уровень белка ==
Ремоделирвоание хроматина: метилирование ДНК.
Закрытый (компактный) хроматин -- метилированный.
Он не может присоединять факторы транскрипции и РНК-полимеразу.
Если ацетилировать метилированный хроматин, он открывается (активируется).

Гистон может модифицироваться очень в разных местах.
Метилирование и ацетилирование конкурируют.

= Прионы =
могут порождать себе подобных.

= Импринтинг =
Экспрессия каких-либо генов зависит, от какого родителя пришел этот ген.
Геномный импринтинг известен у млекопитающих и покрытосеменных растений.
Принцип мечения ДНК.
Импринтированию подвергаются 1% генов млекопитающих (гены раннего развития).

11 хромосом подвержены импринтингу.

= Синдром Прадера-Вилли. =
= Синдром Ангельмана. =
комплементарное взаимодействие

= мул и лошак =
мул 2n=63 больше похож на отца -- жеребца
лошак 2n=63 больше похож на отца -- осла
материнские гены импринтируются
тигролев = лев + тигрица
лигр = тигр + львица
зебра + лошадь
зебра + осел